Jak odblokować tryb [2nd Run] i prawdziwe zakończenie?
Na początku gry wybieramy jedną z dwóch postaci - Claire lub Leona - grając niejako scenariusz A. Dostęp do trybu [2nd Run], czyli scenariusza B, uzyskujemy po ukończeniu gry jedną z postaci. Odbywa się to krzyżowo - kończąc grę jako Leon odblokowujemy 2nd Run dla Claire, zaś kończąc podstawowy tryb jako Claire - 2nd Run dla Leona. Jak to działa? Dla przykładu jak ukończymy Leonem główny scenariusz to przy drugim podejściu do gry w skórze Claire będzie można zagrać w trybie [2nd Run], gdzie całość dostosuje się do wydarzeń, które pojawiły się w wątku Leona. Np. niektóre miejsca będą już otwarte, bo otworzył je Leon, pewnych postaci też już nie spotkamy.
Przy drugim podejściu zostaje zmieniona więc nie tylko część wątków, ale i niektóre zagadki i puzzle stają się trudniejsze (choć kody do terminali i sejfów się nie zmieniają), a część przedmiotów pojawia się w innych miejscach. To wszystko umożliwia szybsze poruszanie się po lokacjach i szybszy dostęp do modyfikacji broni. Zasobów jest jednak mniej (w końcu zbierała je pierwsza postać), a po posterunku cały czas szaleje prześladujący nas Tyran, co wiąże się z wydarzeniami ze scenariusza A.
Tylko ukończenie trybu [2nd Run] i poznaniu wszystkich wątków będziemy mogli odblokować prawdziwe zakończenie.